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            俄羅斯工程院外籍院士張丹:中國生物醫藥領域正在發生重大變化

            李靖恒2021-09-10 15:20

            經濟觀察網 記者 李靖恒 “中國現在是集采的市場,加入ICH(國際人用藥品注冊技術協調會)后世界市場也到了中國。企業在目前的競爭下也面臨兩大變化。在兩大變化之下,我們深圳的出路何在?全國的出路何在?”

            9月9日,俄羅斯工程院外籍院士張丹在深圳創新發展研究院發表了“中國新藥研發的機遇與挑戰”的演講報告,提出了上述問題。

            在張丹看來,中國加入ICH給國內生物醫藥產業帶來了深遠的影響:“中國目前這個市場就是國際市場,外資原研藥都進來了,數據互認了。”

            新冠疫情以來,生物醫藥領域得到了前所未有的關注。張丹表示,疫情縮短了部分藥物研發漫長的流程,也改變了這個產業的投資回報。今年上半年全球投資向生物醫藥急劇集中,達到歷史最高點。

            張丹于2020年當選俄羅斯工程科學院院士,在該次報告中,他還談到了生物醫藥領域諸多其他重要議題,包括政策變化、市場狀況、專利保護、新藥研發等,相關內容經記者整理如下——

            問題:我國生物醫藥領域近年來發生了哪些重大變化?

            張丹:從2015年開始,2015年發了一個國務院44號文,基本上重塑了我們現在的生物藥的市場。首先,當時累計消除了3.6萬件IND(新藥臨床實驗申報)和NDA(新藥申報)申請批件;第二,2007年之前所有的仿藥都要重新做一遍生物等藥性,這產生了巨大的反響。也就是說,過去批的再來一遍,而當時我們國家仿藥占了絕大多數,90%都是仿藥。當時一旦查出你有造假等違規行為,3年、5年不許報藥,你上了黑名單了。結果,很多企業自動撤藥,國內83%的申請撤掉了。

            2016年,國家改變了新藥定義,以前是中國沒批過的算新藥,現在變成了全球都沒批過的才是新藥,這改變的影響是巨大的。沒有改之前,一個藥在歐盟批了20年,只是中國沒有批,在中國就算新藥。以至于當時很多全世界已經過期的仿藥在中國的價格最高,因為中國還當新藥。這一改把它消除了,增加了大家做新藥的難度,你全球哪都沒有批過才是新藥,這下門檻迅速拉高。

            2017年,中國加入了ICH。第一個I是“國際”的意思,C是“委員會”的意思,最關鍵的“H”是“和諧”,其目標是協調成員國的審評審批的技術標準一致化,臨床實驗、生產標準和動物實驗的技術標準一致化。一致化的結果是數據互認。我們中國做的數據美國能認,美國做的中國認,還包括歐盟、日本等等,這實際上相當于生物藥的WTO。

            當年的“兩辦”發的42號文進行了系列的改革,我們新的藥品管理法修法的基礎就是42號文,這42號文寫了36條,其中前14條講的臨床,我很少見兩辦文件寫臨床的,這看出國家高度重視。對于數據、申報、創新帶來了根本性的改變。42號文和44號文奠定了中國所有的重大生物醫藥改變的基礎。

            2019年集采開始了,集采的結果是什么?不僅僅價格降了,差不多每次集采使我們生物藥的市場份額消失了1千億。

            問題:目前中國生物醫藥市場的情形如何?

            張丹:中國目前面臨一個非常奇怪的市場。兩大因素左右著市場,第一是集采下藥物公司之間的你死我活的拼死競爭,第二是ICH條件下數據互認使外國的原研資源迅速進中國。

            2016年那一年國家批了6個新藥,3個國產3個進口。2017年國家第一年加入ICH,當年40個進口1個國產。2018年40個進口9個國產。2019年52個批準中也是40多個進口。2020年就是新冠疫情了。今年做得不錯,差不多1:1了。

            我想說的是,中國目前這個市場就是國際市場,外資原研都進來了,數據互認了。最典型的影響是兩價和九價的HPV疫苗,中國加入ICH之前GSK(葛蘭素史克)用了11年才把國外批準的兩價疫苗在中國獲得批準,因為中國不認他的海外數據。在中國它要重新做一遍一期、二期、三期試驗,結果它在中國十年之后才能上市,上市之后半年內就撤了,因為九價疫苗都上市了。

            九價批準的時候正好中國剛剛加入ICH,中國剛剛有一個轟動的影片叫《我不是藥神》,這個情況下國家加速批準,從他申報NDA到批準8天,用的數據都是海外數據,因為數據互認了。以至于生產HPV疫苗的默克公司大吃一驚,沒有想到批那么快,所以根本沒有為中國生產,批完之后其實是沒藥的。

            為什么會產生這個情況?因為中國現在是集采的市場,加上ICH產生的世界市場。企業在目前的競爭下也面臨著相應的變化。這樣的現象其實不是中國獨有,歷史上其他國家很多也經歷了。我以日本為例,日本以前是1700多家企業,通過緩慢式集采(中國比較快),消減到200多家,利用ICH走向世界的大概十來家。

            問題:加入ICH對新藥上市帶來了什么樣的影響?

            張丹:最早中國的招商引資的戰略是首仿藥,誰仿得最快誰是老大。在2016年之前,誰第一個在國內仿造成藥,國家當做新藥一樣給數據保護,定價也比較高。

            后來進化到了做新藥,但是畢竟國內新藥創新能力略微薄弱,所以我們當時做了一系列的是學海外創新的略加改構的藥,我們叫做me-too藥物。 但是咱們國家的學習能力超強,這個me-too變成了“we-too”,一堆人都能學,這下幾十個上百個都可以干,一下生生把創新藥做成了仿制藥。

            在中國加入ICH之前,那個時候海外原研藥物批復進中國7年、10年進不來,要想進中國得重新做臨床一期、二期、三期。加入ICH之后,藥品回報率就開始迅速改變,國內的創新藥開始降價打價格戰。以腫瘤免疫治療的旗艦型的產品PD1為例,現在中國的PD1價格是美國的1/20。

            不過,中國也開始享受到了ICH的紅利。歷史上咱們國家在加入ICH之前是沒有一個創新的成藥進入過西方的主流市場。

            中國加入ICH之后,美國認了中國的臨床數據。ICH使得中國的創新藥歷史性地進入了美國市場。比如百濟神州的澤布替尼,他的二期的數據全部來自中國,一期在美國和澳大利亞做的。還有和記黃埔的呋喹替尼,這跟百濟那個不一樣,百濟那個藥那是美國先批,美國批了7、8個月以后中國才批的。和記黃埔是中國先批然后再到美國批準。

            最近中國有很多的企業在做PD1、PDL1,也就是免疫治療,若干家企業都排隊申請在美國批準上市。為什么不只考慮國內?結論是美國那兒掙錢多。首先美國立法不允許搞集采。美國的商業保險是第一大,政府保險是第二大,中國是正相反。事實上沒有任何一個國家只靠政府保險就能負擔所有的創新藥,再富的國家都做不起,一定要商保加政府保險。美國報銷一般是批準之后的第二天就報了,也就是說你在批完以后很快可以見到現錢。并且,美國批創新藥的大概是世界上最有經驗的藥學機構,這兩年來看全世界首發新藥80%都在美國。

            由于ICH成員國之間數據互認,可以加速評審、避免重復試驗。這對企業來說,市場一下就變得很大,回報也更高,而不是一個一個國家的拼?,F在我們說做創新藥,你不管在深圳、北京還是上海,都不得不“胸懷祖國放眼世界”。

            這個時刻我們再談論任何的事情不能只看中國市場,特別是創新。創新藥在集采情況下,在ICH來到中國的情況下,我們的出路只有國際,也只有這樣才能產生第二個生物醫藥的“華為”。只在某一個市場單打獨斗風險是非常大的。

            問題:目前專利在生物醫藥研發中扮演著什么樣的作用?

            張丹:比如說,你在實驗室里面發現一個活性物質,在機理上做一些闡明,做了體內體外的一些實驗,然后申請專利了。差不多1萬個專利批準1個藥上市,1/10000。

            為什么他會失敗那么多?你從有專利開始,做一堆臨床前的準備,然后申請IND上臨床,要臨床批文。然后臨床一期、二期、三期。然后申請NDA上市許可,最后開始銷售。也就是說從你有專利到形成銷售、獲得回報,時間長了去了。也就是說,大量的專利時間都花在漫長的國家規定的流程中。

            所以美國搞了一個Hatch-Waxman法案 。法案說這個專利對企業非常重要,賺點錢就靠專利的獨家壟斷經營賺錢貼補研發。一般你批完藥,專利保護就剩兩三年、三四年了,還賣不出價專利就沒了。所以國家決定由于國家的行政手段、國家的行政流程造成的專利時間損失,國家專利局予以補償,這是專利補償。補償多少?美國有一個算法,挺復雜的。大分子補償不超過14年(專利時長一般20年),小分子5年、7年不等。

            2020年1月15號,中美貿易協議的第一部分簽署,其中有一個條款是專門針對生物醫藥的,那個條款叫“專利鏈接,專利補償,數據保護”。結果是美國的生物醫藥股市上揚,但是當天中國的生物醫藥也上漲了,因為數據互認的問題。

            專利鏈接把專利局和藥物局鏈接上了,現在企業報藥去藥監局,說我們拿一個臨床號報一個上市,他要讓你打一個勾:第一個勾聲明說專利是我的;第二個勾表示專利不是我的,但是原專利過期了;第三個是專利不是我的,原專利沒有過期,但是我保證在專利過期之前絕對不上市,我們做一下科研,絕對不上市;第四項最狠,說專利也沒過期,專利我也沒有,但是我準備挑戰專利,證明別人的專利無效。當你把這個聲明一簽,藥監局就把信息給了專利局,專利局通知專利持有人說有人要挑戰你,準備應戰。這就是專利鏈接制度,這個制度下你沒有辦法逃避,偷偷摸摸地干沒戲,一切擺在桌面上。

            專利到底有多大的價值?美國批一個藥平均每周的銷售額300萬美元,這就是專利的價值。專利實際上是國家允許的壟斷,因為人命關天,所以國家認可人命有那么的高價值。我們寧愿允許專利壟斷經營,來吸引大家把真知灼見財力都用在生物醫藥里,這是社會做出的一個判斷,臨時給你壟斷。專利補償好像就生物醫藥有,沒有見過什么IT補償,其他領域的專利也沒有見過補償。

            新的專利法修改了很重要的一條。如果專利早就沒了怎么辦?藥監局給數據保護:如果你滿足一定條件下即使沒專利了,這樣的作用機理、作用靶點、治療的病,未來幾年不批藥了,即使沒專利也不讓新藥上市了,這是數據保護,非專利保護。用這幾個手段來,我們補償了漫長流程造成的時間損失。

            生物醫藥的申請專利漫長,1/10000的成功率,投那么多錢,現在最新的測算大概是成功一個藥是26億美元。為什么有這么多人往里投錢呢?結論是回報高,驅利的行為非常明顯。

            問題:新冠疫情以來新藥研發發生了什么變化? 

            張丹:生物醫藥在新冠疫情之下,回報率達到了從來沒有見過的高峰。以前,從第一次臨床到上市批準,這個時間段大概有6到8年不等。而且這段時間你賺不到一分錢,要不斷地投錢,幾個億、幾十個億不斷往里投。新冠疫情后出現了非常奇妙的變化,從臨床到上市,由7年變成了7個月,那這個回報算起來簡直是不可同日而語,不是10倍的關系,是幾十倍的改變。

            在新冠疫情期間,包含中國在內的主要國家都說緊急情況下可以抄近道??吹靡姷氖趾涂床灰姷氖滞瑫r在啟動,加速這個行業新技術的應用,對新疾病進行解讀和攻克。

            新冠疫情期間,中國公布的網上能夠查出來的、正在進行的新冠相關的臨床實驗大概5、6百個,絕大部分都是未經藥監局批準的由醫生發起的臨床實驗,叫做IIT實驗。藥監局也批了一些,藥監局批的是IND實驗。

            不過,現在必須面向世界,最好是我們的產品在各個國家都能賣。這樣的話,集采造成的暫時市場的縮減,能在全球方面得到補償。從臨床一期就要考慮有沒有可能多國多中心,而不是只在一個國家,一個機構來做臨床實驗。這樣才能加速產品在多國的認可。

            ICH專門制定了 “疫時期指南”,就是鼓勵大家從早期就全球化,我注意到我們絕大部分企業都沒有做到。我們好不容易搞了一個新藥,從起步這一霎那就落后了。事實上我們國家在新冠疫情期間有很多,無論是中藥、西藥都做了很多的嘗試,有些是有臨床效果的,只是我們沒有規范地按照ICH標準進行深思熟慮地設計。

            問題:以深圳市為例,深圳在發展生物方面能做些什么?

            張丹:第一,充分利用深圳先行先試的制度優勢,在深圳率先進行多人種研究。大家如果認可國際化這個事,最好是幫著國內用最低的成本進入國際市場,而不是逼著企業全世界跑。

            第二,利用深圳區位優勢,在周邊國家和地區搞一個協調組織聯盟,先推行數據互認。國家已經開了這個口子,就是香港、澳門使用我們批準的產品,進入廣東九個城市。其中香港澳門他們建的分支機構等能夠擴大。擴大是說不光是他進咱們這兒,咱們能夠進入到他那兒去,加速我們的產業走向國際。

            第三是人才培育方面。最佳的人才不都是華人,而事實上從全球來看也不主要是華人。我們現在一說人才引進,都是引進會講華語的,如果我們去美國去報藥、賣藥,你怎么可能讓華人作為主打,華人在那里是少數派。所以走向世界,就要把人才準備好。我們深圳有沒有一個人才的平臺?使我們的企業很容易在深圳就能夠找到這些國際的專家、講更多語言的人才。

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            深圳采訪部記者
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