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            重點產品臨床面臨高毒性難題 阿諾醫藥能否“變廢為寶”

            黃一帆2021-09-24 13:22

            經濟觀察報 記者 黃一帆 上海報道 隨著云頂新耀、德琪醫藥等新興Biotech公司陸續上市,中國創新藥企License-in模式成為輿論關注焦點。事實上,該模式自誕生來似乎就從未遠離爭議。時至今日,License-in模式的影響范圍還在持續擴大。

            兩個月前,阿諾醫藥正式向港交所遞交招股書,籌備上市。9月24日,據知情人士透露,公司已在接受港交所問詢,大概率不久將參與港交所聆訊。記者撥打阿諾醫藥官網所留公共關系電話詢問,但電話無人接聽。

            據了解,阿諾醫藥是一家 2016年轉型走向創新藥研發的 Biotech 公司。官網顯示,該公司旨在開發 “全球新” 創新型腫瘤免疫藥物,讓腫瘤變成慢性病并最終治愈。

            不過,從報表來看,阿諾醫藥目前并無產品獲批進行商業銷售且并未自產品銷售產生任何收益。于往績記錄期間,公司并無盈利且產生經營虧損。

            值得注意的是,公司業績在很大程度上依賴臨床前及臨床候選藥物的成功。

            然而阿諾醫藥最被看好,也是公司管線中在臨床階段上進展最快的候選藥物AN2025(Buparlisib),其前景卻令人擔憂。

            一位接近阿諾醫藥方面人士告訴記者,“早在2019年,AN2025就已準備開始做3期臨床,因為當時沒有融到錢,國外做3期臨床又耗資巨大,所以遲遲沒有開展。實際創新藥的開發,時間代表價值,進度就是生命線,AN2025實際耽誤了一年多的時間。”

            9月24日,有投資者向經濟觀察報記者爆料,對方稱,阿諾醫藥在過往融資及運營中存在嚴重不合規行為,并即將向香港聯交所舉報。

            記者撥打阿諾醫藥董事長兼CEO路楊手機并短信發送采訪提綱,但截至發稿對方并未回復。

            重點產品臨床面臨高毒性難題

            阿諾醫藥在香港首次提交的招股說明書中,提及其有4個管線處于臨床階段,包括AN2025(Buparlisib,3期)、AN0025(E7046,2期)、AN1004(Pelareorep,橋接試驗)、AN4005(1a期)。

            其中,除了AN4005(PD-L1小分子抑制劑)為阿諾醫藥自主開發外,其余處于臨床研究后期的管線均為license-in。

            在招股書中,阿諾醫藥稱“重點產品AN2025(Buparlisib)是管線中在臨床階段上進展最快的候選藥物,為一款處于全球注冊性試驗階段的泛PI3K抑制劑。”

            阿諾醫藥董事長兼CEO路楊也對外宣稱,該產品是國際頂尖藥企歷經多年研發臨床試驗的重磅新藥,藥物安全性可以有效管理,部分臨床療效已得到驗證,引進后將成為公司的主導產品之一。Buparlisib (BKM120) (AN2025) 在治療多種癌癥以及與紫杉醇、PD-1 聯用等方面具有巨大潛力,市場前景十分廣闊。”

            根據招股說明書,Buparlisib是阿諾醫藥于2018年從諾華Norvatis引進的管線,阿諾醫藥獲取了全球權益。

            據了解,Buparlisib是一種泛PI3K(pan-PI3K)抑制劑,對包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ的Ⅰ類PI3K亞型沒有較高的選擇性。PI3K-AKT-mTOR是細胞內重要的經典信號通路之一,在調節細胞生長、運動、存活、代謝和血管生成過程中起著重要的作用,PI3K-AKT-mTOR通路的失調與腫瘤發生密切相關,而Ⅰ類PI3K是與人類癌癥發生最相關的類型。

            在針對PI3K進行藥物開發的初期,各大藥企均以開發泛PI3K抑制劑為優先目標。雖然Ⅰ類PI3K的4個亞型在組織間的表達分布不同,且突變多集中于PI3Kα(PIK3CA),但由于結構近似且下游通路也大體一致,為避免選擇性抑制單一亞型可能產生的代償性耐藥,開發泛PI3K抑制劑成為了首選方案。

            隨著臨床研究的推進,泛PI3K抑制劑的開發遇到了重大的挑戰。“原因在于PI3K相關通路不僅參與調控腫瘤微環境(TME)與腫瘤細胞活動,也在正常細胞的活動中發揮了重要的調控作用。”一位資深醫藥投資人士告訴記者,“選擇性差的泛PI3K抑制劑存在劑量依賴的毒副作用大、耐受性差等問題,并可能因此導致無法達到最佳用藥劑量影響藥效,從而使得泛PI3K抑制劑的應用猶如飲鳩止渴。”

            2017年底,《柳葉刀》雜志發表了關于PI3K抑制劑Buparlisib的研究Belle-3。結果顯示,PI3K抑制劑在mTOR抑制劑治療進展患者中具有重要的臨床價值。但是,PI3K抑制劑 Buparlisib相關的高毒性成為臨床應用面臨的一大難題。

            早在2012年,各大跨國藥企的泛PI3K抑制劑均已推進至研發后期,但除了Copanlisib于2017年獲批三線治療復發性FL以及仍處于臨床階段的Buparlisib外,多數跨國藥企在泛PI3K抑制劑上的布局均已折戟,目前多已轉向開發亞型特異性抑制劑以降低副作用。

            阿諾醫藥能否變廢為寶

            據了解,目前處于臨床研究階段的泛PI3K抑制劑主要為阿諾醫藥的Buparlisib和Roche的Pictilsib。

            Pictilisib最早由Piramed Pharma授權給Genentech,在乳腺癌的2期臨床研究中均未達到主要終點,且聯合用藥組的不良事件發生率更高。

            在其中一項針對經mTOR抑制劑治療后出現疾病進展的HR+ HER2-乳腺癌患者開展的隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨床研究(BELLE-3)中,Buparlisib+氟維司群組61%的患者出現了3級以上不良事件,安慰劑+氟維司群組為34%;Buparlisib+氟維司群組22%的患者出現嚴重不良事件,安慰劑+氟維司群組為16%?;诎踩缘目剂?,Buparlisib+氟維司群聯合用藥的3期臨床研究不再開展。

            其時,Norvatis同樣嘗試將Buparlisib與紫杉醇進行聯合用藥治療晚期乳腺癌。在一項針對HER2-晚期乳腺癌患者開展的隨機、雙盲、安慰劑對照的2/3期臨床研究(BELLE-4)中,Burparlisib與紫杉醇聯用,主要終點PFS無明顯改善。而在安全性方面,實驗顯示,Buparlisib+紫杉醇組的嚴重不良反應發生率為30.2%,安慰劑+紫杉醇組為20.90%。最終,3期臨床研究未被啟動。

            在晚期乳腺癌的治療上,Buparlisib不只是與氟維司群聯用無太大效果,與紫杉醇聯用效果也可見一斑。

            招股說明書中提及,在一項針對復發性或轉移性HNSCC患者開展的隨機、雙盲、安慰劑對照的2期臨床研究(BERIL-1)中,研究達到了PFS的主要終點,Buparlisib+紫杉醇與安慰劑+紫杉醇相比,mPFS存在改善(4.6個月 vs 3.5個月),HR為0.65(95% CI: 0.45-0.95,P=0.011);但在招股說明書披露的3期臨床研究方案中,PFS被調整為次要終點。

            招股說明書中同樣提及,Buparlisib+紫杉醇與安慰劑+紫杉醇相比,mOS存在改善(10.4個月 vs 6.5個月)。

            但招股書沒有披露的是,mOS的單側P=0.041,在該臨床試驗的發表論文中披露了這一數字。作者在論文中稱,一般認為大于0.025可能就喪失統計學意義上的顯著性差異(單側α=2.5%)。

            在安全性方面,Buparlisib+紫杉醇與安慰劑+紫杉醇相比,3級以上不良事件發生率分別為82%和72%,嚴重不良事件發生率分別為57%和47%。

            上述投資者告訴記者,“這個產品諾華做了很多適應癥的二期臨床,最后停掉了,轉而繼續推進了PI3Kα的抑制劑。Pan-PI3K毒副作用很難攻克。”

            說明書中提及,阿諾醫藥針對復發性或轉移性HNSCC患者開展的隨機、開放標簽、安慰劑對照的3期臨床研究(Buparlisib與紫杉醇聯用)正在招募中。其主要終點為OS,次要終點為PFS、ORR、DoR和HRQoL。今年4月,阿諾醫藥宣布 AN2025(Buparlisib)治療復發性或轉移性頭頸癌的全球III期臨床完成首例患者給藥。

            阿諾醫藥團隊能否將該產品變廢為寶,十分考驗其團隊能力。不過,值得注意的是,從簡歷來看,阿諾醫藥執行董事路楊與楊東輝并未有過跨國藥企經驗,亦缺乏藥物研發和上市經驗。

            路楊于2002年7月獲得廈門大學生物技術學士學位,并于2012年6月獲得中歐國際工商學院EMBA高級管理人員工商管理碩士學位。在創辦阿諾醫藥前身杭州阿諾生物醫藥科技有限公司前,剛從廈大畢業的路楊在深圳翰宇藥業工作了兩年。

            與路楊年紀相仿的楊東輝在2002年剛取得華南師范大學有機化學碩士學位,同一時期楊東輝在深圳翰宇藥業的多肽中心純化部任職。其1999年6月獲得江西師范大學化學教育學士學位。

            “一般作為技術含量極高的生物醫藥創新型公司,創始人都擁有深厚的背景,博士畢業,在國際大藥企做過研發是基本的標配。很難想象,創始人如何能夠帶領一眾科學家去面向國際市場開發創新藥產品。”一位浙江私募機構負責人告訴記者。

            記者也將繼續關注阿諾醫藥產品的真實成色及公司的融資狀況。

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            華東新聞中心記者
            關注上市公司的資本運作和資本市場中所發生的好玩的事,對未知事物充滿好奇,對已知事物挖掘未知面。
            關注領域:上市公司、券商、新三板。擅長深度報道。

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